（本报综合报道）由斯坦福大学生物化学副教授、Arc核心研究员李令音领导的团队发现，一种名为ENPP1的蛋白质作为开关，控制乳腺癌抵抗免疫疗法和转移的能力。2023年12月20日发表在美国《国家科学院院刊》上的研究表明，ENPP1由癌细胞和肿瘤周围的健康细胞产生，高ENPP1水平的患者与免疫疗法抵抗和随后的转移有关。

这项研究可能导致新的、更有效的免疫疗法，并帮助临床医生更好地预测患者对现有药物的反应。李令音说，“我们的研究应该为每个人带来希望。“

由丽贝卡·麦克莱伦（Rebecca McClellan)撰写的这篇新闻近日刊发在斯坦福大学新闻首页，并配发了李令音（右）与医学博士生王松南（左）一起进行此项研究的工作照。

报道称，尽管免疫疗法（如pembrolizuma）很有前途，但它们未能治疗许多癌症，包括超过80%的一些最先进的乳腺癌。即使有些患者对治疗有反应，最终仍然会经历转移。而斯坦福大学和Arc研究所的新研究揭示了一种更好的预测和改善患者反应的方法。

免疫疗法通过阻断癌细胞和T细胞之间的免疫抑制作用来发挥作用。但要有效，T细胞需要渗透肿瘤。所谓的“热”肿瘤，如黑色素瘤和一部分肺癌，可以通过免疫疗法治疗，但许多其他肿瘤，如乳腺癌和胰腺癌，是“冷”的，没有T细胞浸润。

在将“冷”肿瘤变热的探索中，李令音从cGAMP开始，这是当细胞变成癌细胞时，它们的DNA受损时产生的分子。如果保持完整，cGAMP会通过所谓的STING途径激活免疫反应，从而有助于使肿瘤变热。李令音此前发现，cGAMP被运输到细胞外，但往往在它能够引发反应之前，一种叫做ENPP1的蛋白质就会分解这些分子的“危险”信号。李令音提出，ENPP1有助于保持冷肿瘤的“冷静”。

ENPP1的高水平与许多癌症的预后不良相关，但这种蛋白质在体内可以执行许多动作，所以李令音开始确定其分解cGAMP的能力是否是其临床意义背后的原因。

李令音随后与加州大学旧金山分校的两位教授合作：即将成为Arc研究所核心研究员的哈尼·古达尔齐（Hani Goodarzi）和领导具有开创性的乳腺癌试验I-SPY 2试验的临床医生劳拉·范特韦尔（Laura Van’t Veer）。由于ENPP1水平在个体之间自然变化，所以团队查看了I-SPY 2试验中患者的数据，以了解他们对pembrolizumab的反应如何随着诊断时ENPP1水平的不同而变化。

结果是惊人的。ENPP1水平高的患者对pembrolizumab的反应低，转移的几率高。ENPP1水平低的患者对pembrolizumab的反应高，没有转移。ENPP1预测了对免疫疗法的反应和复发的可能性。

突然有两件事变得清晰：ENPP1在转移中至关重要，而不仅仅是在原发肿瘤中；他们应该在健康细胞中观察ENPP1，而不仅仅是在癌细胞中。

斯坦福大学生化专业的医学博士生、Arc研究员、论文的第一作者王松南说。“使用我们实验室开发的最精密的分子手术刀，我很兴奋地深入挖掘，弄清楚ENPP1对临床结果产生如此巨大影响的确切原因。”

在一系列小鼠研究中，完全移除ENPP1或只消除其分解cGAMP能力在正常和癌细胞中产生了完全相同的结果：肿瘤生长减少和转移减少。团队证明，这直接来自于抑制STING途径。他们找到了一个开关！

李令音简历

原籍中国陕西省西安市，1999年-2003年：中国科学技术大学高分子系工程学本科；2003年-2010年：威斯康星大学麦迪逊分校化学系博士；2011年-2015年：哈佛大学医学院博士后；2015之后：斯坦福大学医学院生化系副教授。李令音实验室从事对先天免疫系统cGAMP-STING通路机理的研究，同时研发抗癌药物，是这个领域的创始人和带头人之一。李令音获得的重要奖项有2017-NIH New Innovator Award, 2017-Ono Pharma Foundation Breakthrough Science Initiative Award, 2020-C&En News Talented 12, 2021-Eli Lilly Award in Biological Chemistry。